От кропотливой ручной работы в пробирках до «умных» заводов на базе искусственного интеллекта — полная история синтеза пептидов

Peptide Scientific Inc. | Июль 2026 г.

Факт, о котором вы, вероятно, не знали

Прямо сейчас в вашем организме происходит нечто удивительное: тысячи крошечных молекул, называемых пептидами, координируют работу вашего организма. Одни из них сигнализируют вам, что “пора поесть”, другие борются с проникшими в организм бактериями, а третьи восстанавливают кожу. История синтеза пептидов — то, как учёные научились создавать эти молекулы в лаборатории, — насчитывает более века прорывов, случайных открытий и настоящего гениального творчества.

Инсулин поддерживает стабильный уровень сахара в крови без ежедневных инъекций. Антимикробные пептиды помогают иммунной системе бороться с инфекциями. Косметические пептиды сохраняют эластичность кожи. Пептиды действуют как “текстовые сообщения” между клетками, передавая инструкции, которые обеспечивают нормальное функционирование организма. Звучит впечатляюще, правда? Но вот в чём загвоздка: природные пептиды неустойчивы, редки и их чрезвычайно сложно извлечь. Учёные потратили более века на то, чтобы научиться “производить” пептиды в лаборатории — и этот путь гораздо увлекательнее, чем можно было бы ожидать.

Знаете ли вы? В организме человека естественным образом присутствует более 7 000 пептидов, однако на данный момент искусственно синтезировать удается лишь небольшую их часть. Каждый прорыв в методах синтеза открывает новые возможности для борьбы с заболеваниями.

В этой статье рассказывается об этом “пути создания пептидов”. Не беспокойтесь о том, чтобы разобраться в химии — мы расскажем о 120 годах научных открытий в увлекательной форме, сравнив этот процесс со сборкой молекулярного «Лего».

Глава 1: Учёные хотели собрать конструктор «Лего», но у них не было инструкции (1902–1962)

Эмиль Фишер: первый человек, который сказал: “Мы можем создавать цепочки”

В 1902 году немецкий химик Эмиль Фишер заявил, что аминокислоты можно соединять в последовательности. Он собственноручно собрал самые короткие из возможных “цепочек” — всего из двух или трёх “кирпичиков”, соединенных между собой (дипептиды и трипептиды). Несмотря на всю их скромность, это доказало одну важнейшую вещь: синтез искусственных пептидов не был фантастикой. Фишер заслужил звание «отца пептидной химии» и открыл дверь — хотя за ней простирался долгий и тернистый путь.

Изобретение “капсов”: предотвращение хаотичного соединения блоков

Чтобы решить проблему “случайного соединения”, нужно было поступить следующим образом: во время сборки временно “закрыть” тот конец, который не нужно соединять, оставив открытым только конец, к которому нужно присоединить деталь. После того как один кирпичик защелкнется, снимите заглушку и приготовьтесь к следующему соединению.

В 1932 году химик Макс Бергманн изобрел первую “заглушку” — бензилоксикарбонильную группу (сокращенно Z). Благодаря этим «заглушкам» химики наконец-то смогли пошагово строить цепочки. Но у этого метода был фатальный недостаток: после каждого соединения всю цепь приходилось вылавливать из раствора, очищать и снова погружать для следующего этапа. Представьте, что вы собираете цепочку из 10 кирпичиков и вам приходится вылавливать её 10 раз — к концу большая часть цепочки будет утрачена. Создание цепочек длиной более 10 кирпичиков было практически невозможно.

Раньше для синтеза окситоцина (гормона, состоящего из 9 аминокислот) в растворной фазе требовались месяцы — весь процесс выполнялся исключительно вручную с ремесленной точностью, которую могли освоить лишь немногие химики.

Окситоцин: первый “синтезированный” живой пептид

В 1953 году Винсент дю Виньо добился сенсационного открытия: ему удалось синтезировать окситоцин — гормональный пептид из девяти аминокислотных остатков. Это был не просто декоративный экспонат в пробирке; синтезированная молекула была идентична природному аналогу и действовала точно так же. В 1955 году дю Виньо получил Нобелевскую премию по химии.

Но окситоцин состоял всего из 9 аминокислотных остатков. А как насчёт синтеза более длинных пептидов? Это по-прежнему оставалось настоящим кошмаром. Учёным отчаянно нужен был более эффективный метод — такой, который не требовал бы “вылавливания и промывки” на каждом этапе.

Глава 2: Гениальная идея — приклеить «Лего» к доске и строить вверх (1963–1984)

1963 год стал поворотным моментом. Р. Брюс Меррифилд из Рокфеллеровского университета принял решение, которое изменило всё:

И вот приходит гениальная идея: Если приклеить первый кирпичик к доске (смоле), а затем формировать цепочку прямо на доске — после каждого соединения достаточно просто окунуть доску в воду и промыть. Лишние фрагменты смываются; нет необходимости “вылавливать что-либо”. Когда цепочка готова, используйте систему расщепления пептидов — специальный химический метод рассечения — чтобы аккуратно отрезать всю цепочку от доски. В этом и заключается основная концепция твердофазного синтеза пептидов (SPPS).

Звучит просто? Именно в этом и заключается гениальность метода. Меррифилд превратил кошмар, связанный с “извлечением и промывкой после каждого этапа”, в простую процедуру “просто промойте доску”. Синтез, который раньше занимал недели или месяцы, теперь требовал всего нескольких дней или часов. Этот революционный метод — позже получивший название «твердофазный синтез пептидов по Меррифилду» — коренным образом изменил всю область пептидной химии.

Статья Меррифилда, опубликованная в 1963 году, стала пятой по количеству цитирований за всю историю журнала «Journal of the American Chemical Society» — на неё ссылались учёные со всего мира более 10 000 раз.

Что построил Меррифилд?

Он быстро применил свой метод для синтеза брадикинина (9 “кирпичиков”) и ангиотензина (8 «кирпичиков»), доказав работоспособность SPPS. В 1969 году он поразил научный мир, синтезировав рибонуклеазу А — «суперцепочку» из 124 «кирпичиков», которая катализировала химические реакции точно так же, как и природный фермент. Это доказало: синтезированные молекулы могут обладать функциональностью, идентичной природным.

Boc — лучший “кеп”

Меррифилд также заменил старую “шапку” Z на новую: Boc (трет-бутилоксикарбонил). В чём преимущество? “Крышки” Boc быстро отрываются при обработке слабой кислотой (трифторуксусной кислотой), что идеально вписывается в цикл «синтез на матрице → промывка → удаление «крышки» → добавление следующего «кирпичика»». Эта стратегия использования Boc стала химической основой первых синтезаторов пептидов на основе Boc.

Нобелевская премия: высшее признание гениальной идеи

В 1984 году Меррифилд получил Нобелевскую премию по химии в одиночку за “разработку метода твердофазного синтеза пептидов” — это один из редких случаев присуждения Нобелевской премии по химии одному человеку в истории этой премии. За 21 год — с момента публикации концептуальной статьи в 1963 году до получения Нобелевской премии в 1984 году — SPPS полностью преобразовал синтез пептидов из ручного ремесла специалистов в стандартизируемую, автоматизируемую и масштабируемую технологическую платформу.

Глава 3: Машины берутся за работу — наступление эры автоматизации (1965–1990)

Поэтапный рабочий процесс SPPS естественным образом подходит для машин — укладка кирпича → промывка → снятие крышки → укладка следующего кирпича. Каждый этап является повторяющимся, точным и программируемым. Логичный следующий прорыв: поручить эту работу машинам.

Первая “машина для сборки из LEGO”

В 1965 году сам Меррифилд собрал первый в мире автоматический синтезатор пептидов. Эта установка автоматически контролировала подачу растворителей и реагентов, время реакций и циклы промывки — по сути, это был “автоматический конструктор LEGO”, не требующий постоянного присмотра со стороны специалиста-химика. Хотя первые установки были примитивными, они открыли новые возможности: теперь обычные лаборатории могли синтезировать пептиды без привлечения химиков высшего уровня.

Представьте себе это как переход от “ручного шитья” к “шитью на швейной машине”: Швейная машина не обязательно превосходит ручное шитье по качеству, но она работает в десятки раз быстрее, и с ней может справиться любой. Первый синтезатор пептидов стал “швейной машиной” в области химии пептидов.

На рынок выходят коммерческие синтезаторы

В 1968 году появился первый коммерческий синтезатор пептидов. В последующие десятилетия компании выпустили на рынок синтезаторы, основанные как на химии Boc, так и на химии Fmoc. В 1987 году дебютировал первый коммерческий многоканальный синтезатор пептидов — устройство, способное одновременно синтезировать несколько цепей. Эти устройства позволили фармацевтическим компаниям и контрактным исследовательским организациям (CRO) предлагать услуги по синтезу пептидов на заказ в промышленных масштабах, выводя пептиды из лаборатории на рынок.

Fmoc — ещё одна “защитная группа”, щадящая и удобная в использовании

В 1970 году Карпино и Хан изобрели другую защитную группу — “колпачок”: Fmoc (9-флуоренилметоксикарбонил). В отличие от «колпачков» типа Boc, для удаления которых требуется кислота, «колпачки» Fmoc отрываются после всего лишь 10-минутного замачивания в слабом щелочном растворе — без какого-либо воздействия на кислоточувствительные участки.

Подумайте об этом так: для снятия Boc-защитных групп требуется применить значительное усилие, тогда как Fmoc-защитные группы снимаются при легком нажатии. Мягкий подход означает меньший ущерб, более высокую чистоту и лучший выход. С этого момента синтез пептидов вступил в эру “двухпутевого” подхода Boc/Fmoc — у каждого типа защитных групп есть свои идеальные области применения, а синтезаторы пептидов Boc и Fmoc обслуживают отдельные рыночные ниши.

Глава 4: Второстепенные персонажи имеют значение — эволюция смол и защитных групп (1967–1996)

Главные роли отводятся Меррифилду и SPPS, но великим главным героям нужны и великие второстепенные персонажи. В SPPS “основа” (смола) и “коронки” (защитные группы) играют роль второстепенных персонажей — их постоянные усовершенствования сделали процесс сборки «кирпичиков» всё более точным и гибким. Ключевые вехи:

• 1967: Сакакибара изобрел HF-расщепление — более острый “химический нож”, который аккуратно отрезает готовые пептидные цепи от смоляной пластины; впоследствии эта технология превратилась в специализированные системы расщепления пептидов

• 1970: Появилась смола BHA, позволившая цепочкам иметь “хвост” (амид) на конце, что приближало их к естественным формам пептидов; в том же году была создана защитная группа Fmoc

• 1973: Появилась смола Wang — пластина, специально разработанная для “мягкой Fmoc-пробки”, которая впоследствии стала стандартным носителем для Fmoc-SPPS и широко используется до сих пор

• 1977: Появилась концепция ортогональной защиты — подобно установке на кирпичи “колпачков с цветовой маркировкой”: красные колпачки открываются только красными ключами, а синие — только синими, что позволяет точно синтезировать сложные пептиды

• 1987: Поступила смола Rink — теперь с помощью Fmoc-химии можно получать цепи с “амидными хвостами”; появился линкер Sieber, обеспечивающий более щадящее расщепление

• 1988: Появилась смола на основе 2-хлортритилхлорида, позволяющая “извлекать” готовые цепочки из платы в целостности и сохранности, с сохранением всех защитных групп, что облегчает дальнейшую сложную сборку

• 1996: Псевдопролины появились впервые — как своего рода “временная защелка”, предотвращающая запутывание цепей во время сборки, что значительно снижает частоту сбоев при синтезе “сложных последовательностей”

Глава 5: От “по одной цепочке за раз” до “сотен одновременно” — эра высокой пропускной способности (1985–2010)

К 1980-м годам учёные перестали довольствоваться созданием одной цепи за раз — они хотели одновременно синтезировать сотни различных цепей и быстро отбирать из них полезные.

Библиотеки пептидов: “калейдоскоп” цепей

В 1985 году были предложены методы параллельного синтеза, позволившие учёным синтезировать сразу несколько различных пептидов в рамках одного эксперимента. В 1988 году появилась стратегия “split-mix”, позволяющая создавать библиотеку пептидов, содержащую тысячи различных последовательностей, за один цикл. Эта технология значительно ускорила скрининг лекарственных препаратов и исследования взаимосвязи «структура-активность» (SAR) — вместо синтеза и тестирования одного пептида за раз ученые теперь могли осуществлять серийное производство и серийный скрининг, что непосредственно стимулировало рыночный спрос на высокопроизводительные синтезаторы пептидов.

Химическая лигация в естественных условиях: соединение коротких цепей в длинные

В 1994 году Стивен Кент изобрел метод естественной химической лигации (NCL) — способ бесшовного “сварки” двух коротких пептидных цепей в одну длинную цепь в водном растворе. Представьте себе следующее: невозможно построить цепочку из 100 кирпичиков за один раз, но можно построить два сегмента по 50 кирпичиков, а затем с помощью “химической сварочной горелки” соединить их. NCL расширил достижимую длину химического синтеза с ~50 аминокислот до 100+ и даже 200+, что в 2007 году привело к синтезу протеазы ВИЧ из 203 остатков — тем самым выведя синтез пептидов на территорию белков.

Скрепленные пептиды: добавление “замка” к цепи

В 2000 году учёные придумали ещё один хитроумный приём — пептиды со “скобами”. Некоторые пептидные цепи “сворачиваются” в организме, теряя свою активную форму. Шафмайстер и Вердин разработали «химические скобы», которые фиксируют ключевые участки цепи на месте, подобно тому, как настоящий степлер удерживает сложенную бумагу в нужной форме. Скрепленные пептиды значительно увеличивают время выживания и улучшают проникновение в клетки организма. Технологии синтеза циклических пептидов также быстро развивались. Эти новые архитектуры бросили вызов традиционному линейному синтезу, стимулируя новые волны инноваций в стратегиях и конструкции оборудования.

Глава 6: ИИ в роли «режиссёра», микроволны в роли «ускорителя» — интеллектуальный синтез нового поколения (2010 г. — настоящее время)

Микроволновые синтезаторы пептидов: “ускорение” медленных реакций

Некоторые пептидные цепи “застревают” в процессе сборки — цепь запутывается на смоле, и новые «кирпичики» не могут присоединиться. Традиционные способы решения этой проблемы — длительное ожидание и использование избыточного количества реагентов — оказались неэффективными.

В 2010-х годах появились микроволновые синтезаторы пептидов. Микроволны действуют как “кнопка ускоренного нагрева” — они точно контролируют температуру и ускоряют каждую реакцию соединения пептидов с 30 минут до считанных минут, одновременно распутывая “запутанные” цепи. Микроволновые синтезаторы пептидов быстро стали основным оружием в борьбе с “упорными пептидами” в исследовательских лабораториях.

Асинхронный синтез: одна машина, шесть различных задач одновременно

Традиционные многоканальные синтезаторы могли формировать несколько цепочек, но с одним ограничением: все каналы должны были выполнять один и тот же протокол — как шесть поваров, готовящих одно и то же блюдо.

Асинхронный синтез можно сравнить с шестью поварами, работающими на одной кухне, причём каждый из них готовит блюдо по своему рецепту: Асинхронные синтезаторы пептидов преодолели прежнее ограничение — каждый канал самостоятельно настраивает свой “рецепт” (последовательность, метод активации, время реакции), что позволяет по-настоящему реализовать принцип “одна машина — множество задач”. От 6-канального исследовательского синтезатора серии Nova до высокопроизводительной платформы Tetras с 106 каналами — асинхронная архитектура олицетворяет переход от “пакетного параллелизма” к “интеллектуальному параллелизму” в эволюции пептидных синтезаторов.

ИИ присоединяется к команде: прогнозирование мест, где вы можете застрять

Сегодня искусственный интеллект находит применение в синтезе пептидов. Алгоритмы анализируют последовательность пептида и сообщают: “на 23-м этапе может возникнуть затор” или “на этом этапе лучше всего использовать реагент X” — по сути, предоставляя “пошаговую инструкцию по сборке, как из конструктора LEGO”, благодаря чему вам не придется действовать методом проб и ошибок. Между тем «зеленая химия» меняет подход к проектированию синтезаторов: рециркуляция растворителей сокращает количество отходов на 40%, экологичные протоколы заменяют токсичный DMF, а УФ-мониторинг в режиме реального времени позволяет отслеживать ход каждого этапа синтеза — больше не нужно ждать до самого конца, чтобы обнаружить проблемы. Все эти тенденции указывают на одно: к более умным, экологичным и прозрачным процессам.

Заключение: 120 лет синтеза пептидов — путь продолжается

Начиная с заявления Фишера в 1902 году о том, что “мы можем создавать цепочки”, через изобретение Меррифилда в 1963 году — технологию “stick-to-board” — и вплоть до современных асинхронных высокопроизводительных платформ, управляемых искусственным интеллектом, — синтез пептидов прошел путь длиной в 120 лет.

Каждый важный этап — защитные “колпачки” для групп, “метод доски” в твердой фазе, автоматизированные “машины для сборки из LEGO”, микроволновые “кнопки ускоренной перемотки”, асинхронные “многозадачные кухни”, и “прогнозы прохождения” с помощью ИИ — представляет собой не изолированный прорыв, а постепенно наслаивающийся, взаимно поддерживающий эволюционный узел. И каждая такая эволюция означает, что можно будет победить больше болезней, открыть больше лекарств и улучшить здоровье большего числа людей.

Как производитель синтезаторов пептидов, стремящийся к совершенствованию технологий синтеза, компания Peptide Scientific Inc. прочно опирается на наследие этого столетия. От синтезаторов исследовательского класса серии Nova (https://www.peptidescientific.com/pepaxis-nova3-peptide-synthesizer-product/) до пилотных платформ серии Atlas, от промышленного оборудования Sirius до 106-канального высокопроизводительного асинхронного синтезатора Tetras — каждый продукт воплощает в себе суть технологий каждого поколения, накопленных за всю историю синтеза пептидов.

Чтобы узнать больше о системе синтеза пептидов PepAxis™ от Peptide Scientific и выбрать синтезатор, соответствующий вашим исследовательским потребностям, посетите peptidescientific.com /pepaxis.com

Электронная почта: echoliu@dilunbio.com